PACIENTE CON ARTROPATÍA PROGRESIVA. UNA HISTORIA DIFERENTE. FORMAS ATENUADAS DE LA MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO I. CASO CLÍNICO Y REVISIÓN DE LA LITERATURA

Miembros del equipo de trabajo para Mucopolisacaridosis Tipo I

1 Hospital de Clínicas y Hospital Central del Instituto de Previsión Social, Asunción, Paraguay

2 Servicio de Reumatología del Hospital Central del Instituto de Previsión Social, Asunción, Paraguay, Hospital Regional de Luque, Paraguay

3 Servicio de Imágenes del Hospital Central del Instituto de Previsión Social, Asunción, Paraguay

4 Servicio de Clínica Médica del Hospital Central del Hospital Central del Instituto de Previsión Social, Asunción, Paraguay y Urgencias del Hospital Nacional de Itaguá, Paraguay

5 Departamento de Otorrinolaringología del Hospital Central del Instituto de Previsión Social, Asunción, Paraguay

6 Departamento de Cardiología Pediátrica del Hospital Central del Instituto de Previsión Social, Asunción, Paraguay, Departamento de Cardiología Pediátrica, Hospital de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción, Paraguay

7 Cátedra de Oftalmología, Hospital de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción y Instituto de la Visión, Asunción, Paraguay

Las mucopolisacaridosis son un grupo de patologías de depósito lisosoma¹ que se caracterizan por la deficiente degradación de glicosaminoglicanos en distintos órganos y tejidos del cuerpo humano. Las manifestaciones mayores de la enfermedad dependen del tipo de enzima deficiente, es por ello que la presentación clínica y el tratamiento específico difieren para los varios tipos de mucopolisacaridosis. La mucopolisacaridosis tipo I (MPS I) es una enfermedad autosómica recesiva producida por una mutación en el gen que codifica la enzima lisosomal α-L-iduronidasa necesaria para la degradación de los glicosaminoglicanos (GAGs) heparán sulfato y dermatán sulfato. Estos GAGs se encuentran ampliamente distribuidos en el organismo, y es el motivo por el cual la MPS I es una enfermedad multisistémica y progresiva en cuanto a su evolución¹. La incidencia global de todos los tipos de MPS es de 1/22.500, representando el 35% de las enfermedades de depósito lisosomal², la incidencia de la MPS tipo I es de 0,99-1,99/100 000 nacidos vivos³.

Tradicionalmente fue clasificada en tres fenotipos distintos, dependiendo de la edad de inicio, velocidad de progresión y severidad de las manifestaciones neurológicas (síndrome de Hurler, síndrome de Hurler-Sheie, síndrome de Sheie, de mayor severidad a menor severidad respectivamente). Sin embargo hasta hoy día no existen criterios claros para la diferenciación de los distintos fenotipos⁴. Actualmente es aceptada la clasificación de formas tempranas severas de MPS I y formas atenuadas, esta distinción hace referencia a las distintas opciones terapéuticas disponibles para estos fenotipos diferenciados⁵. El acceso al tratamiento específico de los distintos fenotipos de MPS I hace necesario el diagnóstico precoz de manera a mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

Describimos el caso de una paciente de 27 años de edad diagnosticada de MPS I fenotipo Scheie a los 21 años, el síntoma inicial fue la rigidez articular progresiva, que se inició a los 5 años, principalmente en manos, al que se añadieron manifestaciones como opacidad de la córnea e infecciones respiratorias de repetición, retardo del desarrollo con inteligencia normal.

Paciente de sexo femenino de 27 años de edad (nacida en el año 1989), producto de una cuarta gestación planeada y deseada, parto, sin complicaciones. Peso al nacer: 4000 g. Es la cuarta hija de una pareja no consanguínea y sin historia de enfermedades genéticas en la familia.

Al nacer presentó un pequeño meningocele, que fue corregido quirúrgicamente y pies valgos. A los 3 meses se realizó un estudio de resonancia magnética nuclear del encéfalo que demostró secuela de meningocele, cisto de aracnoides, ausencia de hidrocefalia y cefalocele atrésico. Presentó un desarrollo psicomotor normal en los primeros años de vida, empezando a caminar a los 16 meses y a hablar alrededor de los 12 meses. La paciente completó la escuela primaria, la secundaria y la universitaria sin dificultades desde el punto de vista cognitivo. Entre los 5 y 6 años percibió leve rigidez en sus articulaciones. Los síntomas articulares fueron progresando, con mayor limitación funcional, por lo que la paciente realizaba fisioterapia frecuentemente con relativa mejoría. A los 8 años fue intervenida quirúrgicamente de una hernia umbilical. Desde la infancia presentaba infecciones otorrinolaringológicas a repetición.

Fue valorada por varios oftalmólogos por disminución de la agudeza visual y cambio de color de los ojos. En el año 2010 a los 21 años, tras una valoración por oftalmología fue remitida a un genetista, por sospecha de MPS. Fue derivada a un servicio especializado del Hospital de Clínicas del Brasil. Al examen clínico, presentaba buen estado general, macrocefalia, con facies infiltrada e hipertrofia gingival, peso de 46 Kg y talla de 131 cm (talla baja). La paciente presentaba opacidad corneana bilateral y se observaba al examen oftalmológico depósitos blanquecino/grisáceos polimorfos, localizados en forma difusa en todo el espesor del estroma corneal sin alteración del epitelio o endotelio, los cuales presentaban características normales. Además se evidenciaba un marcado aumento del espesor corneal en ambos ojos. A nivel de la retina no se evidenciaba alteración, las maculas estaban normales y el nervio óptico impresionaba normal con una excavación de 0,3 aproximadamente.

La auscultación cardiovascular fue normal, sin soplos. La ecocardiografía con doppler, informaba buena función sistólica y del segmento ventricular. Función diastólica preservada y una esclerosis de la válvula mitral y de la aortica. La insuficiencia valvular mitral era leve, sin dilatación ventricular izquierda. La insuficiencia valvular aórtica era leve a moderada. La presión pulmonar era normal. No se constató hepatoesplenomegalia. Las manos y los pies eran pequeños con una importante limitación de la movilidad articular y deformidad en flexión de los dedos. En la evaluación de la vía aérea superior se detectó un trastorno obstructivo de grado leve. Los estudios de laboratorio citoquímico, hemograma, perfil lipídico, glicemia, perfil renal, perfil hepático y tiroideo, fueron normales. Ante la sospecha de MPS se solicita la determinación de Glicosaminoglicanos en la orina, siendo el valor de 114 ul/ml. Se constató además una actividad de α-L-Iduronidasa disminuida en leucocitos de sangre periférica. Con estos resultados la paciente fue diagnósticada de MPS I.

Cráneo: Dolicocefalia. Engrosamiento de la bóveda craneal Silla turca en forma de ‟J”.

Columna cervical: Hipoplasia de la apófisis odontoides. El resto de los cuerpos vertebrales pequeños aunque de morfología normal (Imagen 1).

Caderas: Hipoplasia de las cavidades acetabulares y cabezas femorales, así como hipoplasia de la rama isquiática y púbica bilateralmente, los cuellos femorales cortos. La cabeza femoral derecha presenta alteración morfológica con moderado aplanamiento, lo que produce incongruencia (Imagen 2).

Manos: Desmineralización difusa, extremo distal de metacarpos en forma de cono, huesos del carpo hipoplásicos, pinzamiento y geodas subcondrales en espacios articulares carpo-metacarpianos (Imagen 3).

Antebrazo: Cúbito hipoplásico con curvatura del radio hacia cúbito más marcado a nivel distal (deformidad de Madelung) (Imagen 4).

En el año 2012, inició terapia de reemplazo enzimático con Laronidasa (Aldurazyme^®), mostrando una franca mejoría, menos rigidez articular, por lo tanto mayor agilidad, piel más fina y tersa, ya no emite ronquidos al dormir, menos infecciones otorrinolaringológicas. En el 2014 por disminución de la agudeza visual por la opacidad de la córnea se indicó trasplante de córnea. En febrero de 2016 se realizó trasplante lamelar anterior profundo (DALK) en el ojo izquierdo sin complicaciones.

Para los pacientes con fenotipos atenuados (síndrome de Hurler-Scheie, síndrome Scheie) los primeros síntomas aparecen entre los 3-7 años y 5-13 años respectivamente⁷.

Según datos del registro (MPS I Registry) los síntomas más frecuentemente reportados en los pacientes con síndrome Hurler-Scheie fueron: deterioro cognitivo, que se inició entre los 3-4 años, acompañado de desarrollo de rasgos faciales toscos y hernias (umbilical e inguinal), posteriormente se presentaron macroglosia, trastornos del sueño y ronquidos, contracturas articulares y disostosis múltiple. Las opacidades corneales y la hepatoesplenomegalia aparecieron entre los 4-5 años. Las manifestaciones que aparecieron más tardíamente en estos pacientes fueron las alte-raciones en válvulas cardiacas, displasia de cadera y síndrome del túnel carpiano, con una media de edad de inicio de 5,7, 6,2 y 7,4 años respectivamente⁷.

Para los pacientes con síndrome de Scheie, uno de los primeros síntomas registrados fueron las hernias, con una media de edad de inicio de 7,6 años, las contracturas articulares fueron reportadas con una media de edad de 8 años, la aparición de displasia de cadera fue reportada con una media de edad de 8,4 años. Posteriormente aparecieron las alteraciones del sueño y ronquidos junto con el desarrollo de rasgos faciales toscos y hepatomegalia. Los síntomas reportados como más tardíos fueron las opacidades corneales, esplenomegalia, alteraciones de válvulas cardiacas y el síndrome del túnel carpiano⁷.

Disostosis múltiple: es la constelación de las anormalidades esqueléticas clásicamente vistas en las MPS, son el resultado del defecto en el crecimiento óseo endocondral y membranoso. La cifosis con o sin escoliosis es el resultado de la hipoplasia de los cuerpos vertebrales. La superficie acetabular es poco profunda y amplia, permitiendo subluxación o luxación franca de la cabeza femoral. Las rodillas están típicamente en valgo⁸.

A nivel axial también se observa ampliación de las dimensiones del cráneo, aumento del espesor de la bóveda craneal, silla turca en forma de J, hipoplasia de la apófisis odontoides, que puede condicionar inestabilidad cervical. Las clavículas y las costillas son más grandes. En los huesos largos las epífisis son hipoplásicas y las diáfisis están engrosadas, dando una apariencia tosca. El radio distal a menudo se curva hacia un cúbito hipoplásico (deformidad de Madelung).

Los metacarpianos son cortos, con adelgazamiento proximal dando un aspecto de bala⁸.

Las contracturas articulares están descriptas en el 87,7% de los pacientes con síndrome de Scheie, frecuentemente asociada a otras manifestaciones osteoarticulares⁹. Son bilaterales y simétricas, sin signos inflamatorios locales, principalmente en articulaciones de las manos y hombros. Se presenta como una artropatía progresiva, en su evolución condiciona restricción universal de la movilidad de todas las articulaciones⁵. En las formas atenuadas generalmente es el primer síntoma que deriva en atención médica^8,9. En muchos pacientes con síndrome de Scheie las típicas características toscas pueden estar ausentes y es por ello que muchas veces antes del diagnóstico de MPS tipo I son diagnosticados de otras patologías más prevalentes, entre ellas: esclerodermia, distrofia muscular, artritis idiopática juvenil, artritis reumatoide, enfermedad de Perthes, osteogénesis imperfecta, dolores del crecimiento, dermatomiositis, polimiositis y fiebre reumática^10,11,12.

Teniendo en cuenta la baja prevalencia de la enfermedad y el subdiagnóstico de la misma se han diseñado algoritmos diagnósticos enfocados a incluir a la MPS dentro del diagnóstico diferencial de las artropatías (Figura 1)^13,14.

Síndrome del túnel del carpo: reportado en 66,7% de los pacientes con fenotipos atenuados, con una media de edad de inicio de 13,1 años⁹. El 58,3% de los síndromes del túnel del carpo iniciados en la infancia están relacionados a MPS, el síndrome del túnel del carpo no es una patología frecuente de la infancia y generalmente se debe a una enfermedad subyacente¹⁵.

Talla baja: varios estudios fueron realizados en modelos animales, estos estudios revelaron que existe una alteración primaria morfogénica en el desarrollo tanto de la placa de crecimiento como de la estructura del hueso cortical¹⁶. El componente endocrinológico también está asociado al fallo en la adquisición de la talla esperada, se describieron alteraciones en la función de las glándulas pituitarias, tiroides, testículos y ovarios⁸. Los pacientes con fenotipo atenuado presentan un grado variable de retardo del crecimiento, pudiendo incluso alcanzar la talla esperada para la edad, pero no lograr la talla genética esperada.

Las opacidades corneales son manifestaciones frecuentes en los pacientes con fenotipos atenuados, con una media de edad de inicio de 9,1 años⁹. Las alteraciones oculares se observan en todos los tipos de MPS ocasionando frecuentemente una importante disminución de la visión. A nivel de la córnea existe una opacidad progresiva que afecta todo el espesor del estroma corneal y típicamente se describe como vidrio esmerilado y es debido el depósito de GAGs. Este depósito se localiza intra y extracelularmente en las estructuras corneales. Inicialmente se presenta como una opacidad punctata fina periférica del estroma anterior corneal que más tarde progresa y se vuelve difusa, resultando una pérdida de la agudeza visual^17,18.

En la MPS I fenotipo Scheie se observan numerosas vacuolas que contienen material fibrilogranular en las células epiteliales, queratocitos y células endoteliales. La membrana basal epitelial contiene frecuentes rupturas y ondulaciones. La capa de Bowman está muy atenuada. Las fibras de colágeno son irregulares, se encuentran elongadas y espaciadas. La membrana de Descemet impresiona ser normal¹⁹. Estas alteraciones resultan en una en la reducción de la transparencia corneal y aumento de la dispersión de la luz²⁰.

Además de la afectación de la córnea los pacientes con fenotipos atenuados también pueden presentar glaucoma, degeneración retiniana y atrofia del nervio óptico^21,22.

El diagnóstico precoz mejora los resultados en el tratamiento de los pacientes con MPS I, sin embargo dado que las manifestaciones iniciales no son específicas y son comunes a otras patologías más frecuentes el diagnóstico de estos pacientes muchas veces se ve retra sado por varios años. Según resultados del registro de MPS (MPS I Registry) el retraso en el fenotipo Hurler-Scheie oscila entre 0,9 y 9,3 años, en el fenotipo Scheie oscila entre 1,5 y 47,3 años, en ambos casos, muchas veces ya cuando existe un daño orgánico irreversible³⁰.

Para el diagnóstico confirmatorio de la MPS tipo I es necesario demostrar la deficiente actividad de la enzima IDUA, esta determinación puede ser realizada en leucocitos, fibroblastos, plasma. El test de gota de sangre seca es un método que ofrece muchas ventajas, no es invasiva y es más fácil de transportar. Una actividad enzimática < 10% del valor de referencia es compatible con el diagnóstico de MPS I, aunque cada laboratorio puede establecer sus propios valores de referencia, no obstante ante un resultado normal con alta sospecha hay que recurrir a los métodos clásicos de diagnóstico^31,32.

El estudio confirmatorio del genotipo no es necesario de manera habitual. Está indicado en los estudios pre y post natales, para estudios de consejería genética y en estudios clínicos. Hay una correlación genotipo-fenotipo de hasta el 70%⁵.

El análisis de GAGs en orina mediante reacción colorimétrica o cromatografía puede ser un test que apoye el diagnóstico, no obstante siempre se va requerir del estudio de la actividad enzimática de la enzima IDUA^31,32.

Para el cuidado de los pacientes con MPS I se requieren evaluaciones regulares, cuidados de soporte y tratamiento de las manifestaciones sistémicas. Debido a la complejidad y poca frecuencia de esta patología los pacientes deben ser evaluados por equipos multidisciplinarios mejorando así la experiencia en MPS de todo el equipo, para un mayor beneficio de los pacientes. Históricamente los pacientes con MPS se beneficiaban solo de tratamientos paliativos. En 1980 fue realizado el primer trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con éxito en un niño de un año de edad³³.

La terapia de reemplazo enzimático (TRE) con larónidasa (enzima humana recombinante IDUA, Aldurazyme) es el tratamiento primario de elección para pacientes con formas atenuadas de la enfermedad, producida por tecnología DNA recombinante y aprobadas para utilización en el año 2003 por FDA y EMA^34,35.

Laronidasa no cruza la barrera hematoencefálica, su administración es segura, mejora las manifestaciones clínicas no neurológicas y estabiliza la progresión de la enfermedad, sin embargo se obtienen mejores resultados a largo plazo cuando se inicia la terapia en etapas precoces^36,37.

Actualmente el diagnóstico precoz de la mucopolisacaridosis es una prioridad en los pacientes que la padecen, ya que existe una terapia de reemplazo enzimático específica para la enfermedad que ha demostrado marcados beneficios, sobre todo cuando es iniciada en etapas tempranas, antes de la instauración del daño de órgano irreversible.

Es muy importante que el reumatólogo tenga en cuenta a esta patología como causante de artropatía progresiva y la incluya dentro de sus diagnósticos diferenciales, apoyado en el cuadro clínico del paciente, principalmente cuando va asociado a opacidad de la córnea y antecedente de hernia umbilical o inguinal para los fenotipos atenuados.

Dada la naturaleza multisistémica de la enfermedad estos pacientes deben ser valorados por un equipo multidisciplinario conformado por internistas, pediatras, cardiólogos, reumatólogos, ortopedistas, neurólogos, otorrinolaringólogos, radiólogos y oftalmólogos

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Fecha de envío: 01/04/2016 - Fecha de aprobación: 15/05/2016